新冠病毒疫苗：100多种在研发中，8种在临床试验中

摆脱新冠病毒危机的最明确方法是开发一种安全有效的疫苗，科学家们丝毫没有浪费时间，一直都在努力着。在全球范围内至少有102种候选疫苗正在开发中，其中有八位已经在人体中进行了早期临床试验。至少有两只已经保护了少数猴子免受新型冠状病毒SARS-CoV-2的感染，这种病毒会导致新冠病毒。

一些乐观的疫苗开发商表示，如果一切顺利，我们最早可能会在今年秋天看到大规模生产和有限的疫苗部署。如果为真，那将是一个非凡的成就。不到四个月前，SARS-CoV-2是一种未命名的，从未见过的病毒，它突然在中国中部城市武汉出现。那里的研究人员很快发现了它，并在1月下旬破译并分享了它的遗传密码，使世界各地的研究人员都可以为击败它而努力。到2月下旬，很多研究人员正在为候选疫苗进行临床试验。到3月中旬，他们中的两个人开始了行动，志愿者们开始接受第一批针对新冠病毒的候选疫苗。

这是一项创纪录的壮举。但是尚不清楚研究人员是否能够保持这种突破性的进展。

通常在被认为安全有效之前，疫苗必须经历三个更严格的人类试验阶段。这些阶段评估候选人的安全性，他们触发的免疫反应的强度以及他们在实际保护人们免受感染和疾病方面的能力。

大多数候选疫苗都没有做到。据估计，超过90％的候选都失败了。尽管可以想象，新冠病毒大流行的时间表可能会在短短的18个月内交付疫苗，但大多数疫苗需要花费数年的时间（实际上通常是10年以上）才能从临床前的审查到医生办公室的注射器。

取消该时间表可能会增加失败的风险。例如，候选疫苗通常只有在可以模拟人类疾病的实验动物中经过充分测试后，才进入临床试验的三个阶段。但是，对于这种新病毒，没有建立新冠病毒的动物模型。在灾难性的大流行中，没有足够的时间来彻底发展疫苗。现在，一些研究人员正在与人类试验的同时进行地面动物工作。

研究人员已经有理由对任何新冠病毒疫苗的安全性有所担心。他们过去曾尝试针对SARS-CoV-2的某些冠状病毒亲属制作疫苗时，发现少数情况下候选疫苗似乎会使感染情况恶化。也就是说，这些候选疫苗似乎促进了狂犬病的免疫反应，从而引起猴子的肺部损伤和雪貂的肝部损伤。研究人员仍然不完全了解这个问题，也不知道它是否可能在人类中发生，更不用说它是否会与针对SARS-CoV-2的新候选疫苗一起出现。

但是我们可能很快就会知道答案。随着新冠病毒大流行已经造成全球300万病例感染，死亡人数超过200,000人，研究人员正在不懈地推进疫苗研发，这就是科学界目前在疯狂努力中所处的位置。

一、基础知识

研究人员正在使用各种各样的工具和技术来开发疫苗，其中一些经过尝试和测试，而另一些则未经验证。无论采取何种策略，他们都希望做同一件事：训练免疫系统以识别SARS-CoV-2（或其中的某些元素）并在建立感染并引起新冠病毒之前销毁它。

疫苗可以实现这一目标的方法通常是通过给免疫细胞喂食引起疾病的细菌的标志性成分，例如一种覆盖危险病毒外部的独特蛋白质。从那里开始，一种称为B细胞的白血球可以产生特异性识别并凝结在这些标志性细菌元件上的抗体。抗体是Y形蛋白质，其伸出的臂上具有细菌特定的检测区域。它们“ Y”形的基部是一个通用区域，如果它们检测到入侵的细菌，则可以发出某些免疫反应的信号。

强大而有效的疫苗可以产生所谓的中和抗体。这些抗体在血液中循环，在接种疫苗后对整个身体进行监视。如果训练有素的细菌真正出现了，抗体就会蜂拥而至并使之瘫痪。抗体的基础，现在悬挂着窒息的目标细菌，然后可以向免疫细胞发出信号，以帮助完成这项工作。

就新冠病毒而言，候选疫苗的目的是训练我们的免疫系统，以制造能特异性检测和破坏SARS-CoV-2的抗体。尽管我们对SARS-CoV-2知之甚少，但我们了解足够的基础知识来指导早期疫苗的开发。

我们知道，SARS-CoV-2是一种与其他两种臭名昭著的beta冠状病毒相关的beta冠状病毒：SARS-CoV-1（引起SARS（严重急性呼吸综合征）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV），引起MERS） 。

通常，冠状病毒将其遗传蓝图保持为大的单链正义RNA基因组的形式，该基因组捆绑成一个圆形的病毒颗粒。该遗传密码提供了构成病毒所有成分的分子指令，包括复制该病毒基因组所需的酶以及该病毒著名的刺突蛋白。

刺突蛋白是冠状病毒用来捕获宿主细胞（即感染的人类细胞或任何其他动物受害者的细胞）的工具。一旦病毒以其刺突蛋白锁住，它就会进入细胞并劫持细胞的活性，迫使其帮助制造病毒克隆，然后爆发以感染更多的细胞。

在冠状病毒的外表面上有许多刺突蛋白的拷贝，形成了一个刺突的外表，例如卡通海洋地雷。尖尖的装饰实际上就是冠状病毒的名称。在电子显微镜下，刺突使病毒颗粒呈冠状外观，因此产生冠状病毒。但更重要的是，刺突蛋白是抗体的主要靶标。而且，由于我们拥有SARS-CoV-2的整个基因组序列，因此研究人员在寻找有效的方法来设计疫苗来攻击病毒的刺突蛋白和其他关键成分方面有了良好的开端。

疫苗平台

有很多方法可以尝试训练免疫系统抵抗特定细菌或特定细菌成分，例如SARS-CoV-2或SARS-CoV-2刺突蛋白。以下是当前正在研究的常规类别：

减毒活疫苗：这些疫苗使用被削弱的完整病毒，因此它们不再引起疾病。这是一种建立疫苗的公认方法。过去，研究人员通过在实验室条件下长时间繁殖病毒来削弱病毒，这有点像驯化细菌。皮氏培养皿生活方式基本上可以使病毒和细菌适应其宁静的环境，并随着时间的流逝而丧失毒性。但是，可能需要一段时间。科学家在实验室条件下将麻疹病毒繁殖了将近10年，然后在1960年代初将其用于减毒活疫苗。

如今，有更快，更受控制的方法来设计弱化病毒，例如定向突变和对病毒遗传密码的其他操纵。

减毒活疫苗具有产生与真正感染相同种类的保护性抗体的优势，而在大多数情况下不会引起讨厌的，威胁生命的疾病。但是存在风险。由于病毒仍然可以复制，因此某些人（尤其是免疫缺陷者）可能会有严重的反应。尽管采用新的弱化病毒策略可以降低这些风险，但在进入市场之前，仍需要进行广泛的安全测试。

就是说，这是一个已经证明是成功的疫苗平台。使用的几种疫苗是减毒活疫苗，包括水痘和伤寒疫苗。如果事实证明这种疫苗能有效预防新冠病毒，那么我们已经拥有专业知识和基础设施，可以快速扩大生产这些疫苗的规模。

灭活疫苗：这是另一种直接使用老式病毒的老式方法。在这种情况下，病毒通常实际上是被热或化学物质灭活而实际上已死亡。这些尸体病毒仍可以引发免疫系统产生中和抗体。他们做事效率较低。

这种策略的优势在于，制造此类疫苗相对简单，并且由于病毒不会复制，因此没有感染的风险，也没有发生严重反应的风险。缺点包括灭活的非复制型病毒不能像引起疾病或减弱的病毒那样引起强烈的免疫反应。灭活疫苗始终需要多剂，也可能需要定期加强注射。

像弱化病毒疫苗一样，使用完整的病毒颗粒可以为免疫系统提供许多潜在的抗体病毒靶标。有些可能是中和真正感染的良好目标，有些则不是。但是，使用灭活病毒是一种行之有效的方法。例如，一些针对小儿麻痹症，甲型肝炎和狂犬病的现有疫苗都使用这种方法。

基于病毒载体的疫苗：对于这些疫苗，研究人员会选取一种弱化或无害的病毒，并将其工程化以包含他们想防御的危险病毒的一种成分。

在新冠病毒的背景下，这可能意味着工程改造一种无害的病毒来生产SARS-CoV-2的刺突蛋白。这样，您就可以获得针对活的但良性病毒的免疫应答，并可能具有针对危险SARS-CoV-2特定关键蛋白的抗体。

这也是有效疫苗的行之有效的策略。例如，新批准的埃博拉疫苗使用这种方法。

亚单位疫苗：这些是准疫苗，仅包含危险病毒的成分以引起免疫反应。对于新冠病毒疫苗，刺突蛋白无疑是一个受欢迎的候选者。

亚单位可以与佐剂一起配制，佐剂是辅助成分，可以增强免疫反应。一种常见的佐剂是明矾，一种铝盐，长期以来已知可用于疫苗。但是，一些较新的亚单位疫苗采用快速包装。这些包括人造的“病毒样颗粒”（VLP）和纳米颗粒。

亚单位疫苗已经是已建立的疫苗平台。使用中的HPV疫苗涉及一种VLP，该VLP从HPV的外壳中摄取免疫系统蛋白，然后可以将其作为抗体靶向。

RNA和DNA疫苗：这些是最新类型的疫苗，也是最不稳定的。当前没有使用这种方法的许可疫苗。但是研究人员对其潜力感到乐观。

基本思想是将病毒的遗传物质（以DNA或RNA的形式）直接传递到人类细胞，然后以某种方式迫使其将遗传密码转换为病毒蛋白，然后能够针对这些蛋白制造抗体。

这些候选疫苗如何工作的一些细节是专有的，未经证实，因此很难评估它们成功的可能性或成功后扩大疫苗生产的难度。

潜在的陷阱

如前所述，在先前针对SARS-CoV-1疫苗（SARS背后的病毒）的研发工作中，研究人员遇到了一些候选疫苗似乎在动物模型中使疾病恶化的案例。在一些动物模型中，这导致了一些器官受损的情况，即猴子，雪貂和老鼠。

到目前为止，目前尚不清楚发生了什么。一些研究人员推测这可能是抗体依赖性增强（ADE）的一种形式。通常在这种情况下，免疫系统会产生针对入侵细菌的抗体，但这些抗体无法完全中和细菌。如果劣质抗体发信号通知免疫细胞在病菌仍具有感染力的情况下响应，则可能使情况变得更糟。基本上，抗体只是招募免疫细胞成为细菌的下一个受害者。反过来，这又可能导致额外的过度免疫反应，最终损害身体。

登革热病毒就是其中一个最好的例子。有四种类型的登革热病毒（在人和蚊子中）传播，并且研究表明，针对一种登革热的某些抗体有时会在随后的感染或其他类型登革热的感染中产生ADE。这就是为什么研究人员认为某些可能是轻度疾病的登革热患者继续发展登革出血热的原因。这是一种罕见但严重的疾病，免疫细胞释放出称为炎症细胞因子的化学物质，最终破坏循环系统，导致血浆从毛细血管中漏出。从那里，患者可能会遭受电击而死亡。

但是，许多研究人员不相信ADE可以解决早期SARS疫苗中出现的一些问题，也不认为ADE必然会成为新冠病毒疫苗的问题。一方面，在动物模型中观察到的狂暴免疫反应似乎不涉及在众所周知的ADE病例（如登革热）中看到的某些相同的免疫系统成分。

“没有明确的证据表明ADE是一个问题，”微生物学家Maria Elena Bottazzi告诉。Bottazzi是贝勒医学院国家热带医学学院的副院长。

相反，Bottazzi及其同事假设冠状病毒和全病毒疫苗候选物可能会引起过度的异常炎症反应，这可能是通过称为T helper 17细胞的专门促炎免疫细胞的活动引起的，该细胞与炎症性自身免疫有关疾病。这可能有助于解释为什么某些具有最严重新冠病毒形式的患者似乎会经历所谓的“细胞因子风暴”，就像免疫系统释放出的灾难性泛滥的促炎信号一样，最终导致免疫球蛋白损伤。身体-就像动物模型一样。

多数情况仍是推测性的，但Bottazzi说，到目前为止，我们所知道的可能有助于指导疫苗开发策略。她指出，过度免疫反应主要发生在免疫系统带有完整完整的冠状病毒颗粒的情况下。这种想法是，与整个粒子相互作用可能会使我们的免疫系统陷入混乱。一种更安全的策略可能是使用亚单位疫苗或另一种更有针对性的方法来训练我们的免疫系统，该方法仅向免疫系统显示它需要什么样的才能击败病毒。

看来，许多疫苗开发商已经开始考虑这种想法。Bottazzi指出，目前正在开发中的大多数候选药物都不涉及整个病毒，而是涉及亚基，遗传物质或其他靶向策略。她说：“拥有整个病毒，当然，它具有更高的风险，因此，新平台实际上正在选择更好的候选者。”

Bottazzi和她的同事们现在正在为SARS-CoV-2研制亚基疫苗候选药物，该疫苗也将继续用于SARS-CoV-1的疫苗研究。该疫苗仅包含SARS-CoV-2刺突蛋白的一部分-实际上与人细胞结合的精确片段。

她指出，关于潜在的ADE或对任何候选疫苗的过度免疫反应的其他问题可能会在疫苗开发过程中（甚至可能在II期临床试验中）进一步仔细研究。但是，现在，“这不是一个高度关注的问题，”她说。

定时

疫苗开发人员应记住的另一个潜在问题是抗体反应在体内可能持续多长时间。过去的研究表明，仅引起普通感冒的冠状病毒（在人类中循环传播的有四种病毒株）不会产生持久的抗体。一个人只能受到几年的保护。

理想情况下，应该对疫苗进行优化，以产生可能产生的最强免疫应答，从而有望提供长久的保护，即使不是终生的保护。但是，如果对有效疫苗的免疫应答随着时间的流逝而减弱，并且SARS-CoV-2成为地方病或季节性流行病，我们可能必须定期观察加强免疫，直到开发出更有效的疫苗。

我们已经有用于流感的年度疫苗，但这是因为流感病毒突变如此迅速，以至于我们的免疫系统可能无法识别从一年到下一年的毒株。同样，不同季节循环传播的菌株也有不同的组合。这两个问题都导致需要针对特定​​季节的疫苗制剂。到目前为止，SARS-CoV-2似乎并没有以特别快的方式或有问题的方式进行变异，这表明我们可能不需要季节性射击-至少不是出于这些原因。

早期的领跑者

考虑到所有这些，疫苗开发人员已经提前收费。目前至少有102名候选人，其中8名正在临床试验中。

最早的一种是来自生物技术公司Moderna的RNA疫苗，称为mRNA-1273。正如我们前面提到的，基于遗传材料的疫苗到目前为止尚未得到证实。而且，由于该技术太新了，所以其中大部分仍是专有技术，因此外界研究人员对这些疫苗的工作原理并不了解很多。这样，他们很难从外部进行评估，而且很难知道扩大全球疫苗接种活动（如果可行）的产量将有多么容易，Bottazzi说。

根据我们对Moderna的工作了解，他们的疫苗包含SARS-CoV-2刺突蛋白的遗传蓝图。对遗传密码进行了修改，使其具有人工成分，例如伪尿苷而不是RNA的常规尿苷，因此免疫系统不会自动将疫苗识别为外来遗传物质并试图销毁它。遗传物质也被包装用于脂质纳米颗粒中的细胞递送。

Moderna 与美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）合作，于2月进行了一项临床试验，并于3月16日对人类进行了第一剂治疗。如果一切都按计划进行，该公司建议到今年秋天为一线医护人员准备疫苗。

同时，中国的生物技术公司CanSino Biologics于 3月17日开始对其基于病毒载体的候选疫苗进行试验。该策略将SARS-CoV-2的遗传物质包装到弱化的腺病毒株中，该公司已经开始进行II期试验。

总部位于北京的Sinovac Biotech在其全病毒灭活的SARS-CoV-2疫苗候选物在早期实验室测试中被证明可以保护少数猴子免受新冠病毒侵害后，本月成为头条新闻。它的第一阶段人体临床试验于4月16日开始。结果是肯定的，但是一些研究人员急切希望看到更多的测试和安全性数据。

牛津大学的研究人员也开始了基于病毒载体的候选疫苗的良好开端。他们将SARS-CoV-2穗突蛋白包装在弱化的腺病毒中，类似于CanSino的方法。和Sinovac一样，他们的疫苗在早期的实验室实验中也保护了少数猴子。牛津大学的研究人员上周开始给试验参与者加药。研究人员告诉《纽约时报》，如果这些试验按计划进行，那么到9月它们可以产生数百万剂。